Hälsoekonomi och cancer del 2a
november 2017 | HÄLSOEKONOMISKOLAN | Av: Christoffer Holmberg
Hälsoekonomi och cancer del 2a

I tidigare blogginlägg har vi gått igenom hälsoekonomins grunder i hälsoekonomiskolan del 1 till 4 och sedan har vi kortfattat beskrivit de processer och system som läkemedlen måste passera igenom för att få lov att användas i sjukvården. I detta inlägg kommer jag att i mer detalj berätta om hur en kostnadseffektivitetsmodell (engelska Cost-Effectiveness Analysis: CEA) byggs upp och fungerar.

För att kunna tillgodogöra dig så mycket som möjligt av detta inlägg rekommenderar jag att du först läser hälsoekonomiskolan del 1 och 2. Annars finns det en risk att många begrepp och förkortningar blir svåra. Jag kommer att gå igenom hur den vanligaste typen av CEA är uppbyggd för solida tumörer och inte beröra till exempel tumörsjukdomar i blodet. Det här inlägget är längre, mer tekniskt och lite mer komplext än tidigare inlägg.

Följande ämnen kommer att tas upp:

• Överlevnad - Exakt hur mäts det och vad är det?

• Kostnader - Vilka är de och hur beräknas de?

• Nyttovikter - Hur går vi från levnadsår till livskvalitetsjusterade levnadsår?

• Biverkningar - Var kommer de in?

• Diskontering - När görs det?

• Små skillnader - Varför är små skillnader ibland lika viktiga som stora skillnader?

• Osäkerhet - Ett modeord som inte borde vara ett modeord

• Vad gör Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) - Vad sker när företaget sänt in sitt material till TLV?

Häng med - nu kör vi!

Överlevnad

Att man behöver veta hur länge patienterna överlever är ganska självklart. Det går inte att beräkna vunna levnadsår annars. Normalt sett används överlevnadsdata från en eller flera kliniska studier av den aktuella cancersjukdomen. Överlevnaden mäts oftast på två sätt som båda är väldigt relevanta för CEAn.

Olika mått på överlevnad

Det första måttet kallas progressionsfri, sjukdomsfri, eller återfallsfri överlevnad och förkortas PFS, DFS eller RFS (engelska: progression free, disease free och relapse free).

PFS används i studier av avancerad och/eller metastaserad cancer och innefattar den tid patienten lever efter att behandling påbörjats utan att tumörerna fortsätter växa. Om tumören växer eller patienten avlider är patienten inte längre progressionsfri. Det är i de allra flesta fall efter progression som en ny behandling sätts in.

DFS och RFS är i praktiken samma mått och i grunden lika PFS. De innebär dock att patienten är helt sjukdomsfri och att det inte finns någon kvarvarande tumör. Detta mått används i studier av tidig cancerbehandling, alltså oftast före uppkomsten av metastaser. Om metastaser framkommer eller om patienten avlider är patienten inte längre sjukdoms- eller återfallsfri. Det är oftast vid återfall en ny behandling sätts in.

Det andra måttet kallas totalöverlevnad och förkortas OS (engelska: overall survival). I de flesta CEA:er är OS viktigt. OS används i princip i alla kliniska studier av cancer och innefattar all tid patienten lever så länge uppföljningen i studien pågår. Ibland kan uppföljningen av överlevnad i en klinisk studie pågå i 10 år, men oftast är uppföljningen cirka 5 år. OS innefattar dels alla behandlingar patienten får i den aktuella kliniska studien, dels påföljande behandlingar fram tills patienten avlider.

Kaplan-Meier-kurvan

PFS, DFS, RFS och OS rapporteras i kurvform genom en så kallad Kaplan-Meier-analys, K-M, uppkallad efter de två statistikerna Edward Kaplan och Paul Meier. En K-M ger en kurva med tid på x-axeln och procentuell överlevnad på y-axeln. Vi kommer framöver att fokusera på K-M-kurvor för PFS och OS. Utan att i detalj gå in på hur en K-M kurva beräknas är följande viktigt att känna till:

• K-M för en klinisk studie mäter all ackumulerad överlevnad som observerats, enligt ovanstående kriterier för olika mått såsom PFS och OS med flera.

• K-M visar sannolikheten att leva eller vara progressionsfri vid en viss tidpunkt.

• Arean under K-M-kurvan är detsamma som genomsnittlig överlevnad. Tidpunkten där det är 50 % sannolikhet att leva (för OS) eller leva/vara progressionsfri (för PFS) är detsamma som median överlevnad.

• Lite förenklat man vi säga att under en K-M-kurva för PFS finns patienter som inte progredierat och är vid liv. Ovanför kurvan finns patienter som progredierat eller avlidit. Under en K-M för OS finns således patienter som är vid liv. Ovanför kurvan finns patienter som avlidit.

horizontblogg1

Överlevnad i kostnadseffektivitetsanalysen

I CEAn finns det flera sätt att inkludera överlevnaden. Det vanligaste och mest intuitiva sättet är att använda arean under kurvorna. Detta låter onekligen lite underligt, det medger jag, men det är exakt detta som görs. Exakt hur arean-under-kurvan beräknas kommer jag att förklara i ett senare blogginlägg.

• Genom att beräkna arean under PFS-kurvan får vi reda på hur länge patienterna i genomsnitt är progressionsfria. Denna yta ger modellstadiet ”ej progredierad”.

• Genom att beräkna arean under OS-kurvan får vi reda på hur länge patienterna i genomsnitt lever. Skillnaden mellan arean under PFS och OS-kurvan är den genomsnittliga tiden patienten lever med progredierande sjukdom. Denna yta ger modellstadiet ”progredierad”.

• Arean ovanför OS-kurvan ger genomsnittlig tid i stadiet ”avliden”. Detta är ett unikt stadium i en CEA eftersom det inte finns någon kostnad förknippad med att vara död (iallafall antas detta i samtliga modeller jag arbetat med).

Det PFS och OS-kurvorna ger oss är en modell med tre olika ”stadier”: ej progredierad, progredierad och död. Dessa modellstadier beräknas för båda behandlingarna som ingår i CEA:n.

horizontblogg2
horizontblogg3

Svårare än så här är det faktiskt inte att beräkna överlevnad och modellstadier i en CEA. Ibland tas OS och PFS från en och samma studie, ibland från flera olika studier eller till och med register. Det går inte att röra sig bakåt i modellen. Har patienten progredierat kan vederbörande, likt i verkligheten, alltså inte röra sig bakåt i modellen till att vara ej progredierad.

Varför använder ni genomsnittsvärden och inte medianvärden?

Svar: Medianvärdet gäller bara för en enda patient, eller möjligen två. I en OS-kurva är medianöverlevnad den patient som finns mitt i din studiepopulation när du lägger dem i ordningen kortast överlevnad till längst överlevnad. Det är inte rimligt att göra hälsoekonomiska beräkningar för en enda patient, utan självklart vill vi se till genomsnittspatienten. Det finns dock en liten hake med detta. De flesta kliniska studier är designade för att finna en skillnad i just medianöverlevnad, vilket gör att genomsnittlig överlevnad inte rapporteras, utan måste beräknas. Anledningen till detta beskrivs mer i detalj nedan i avsnittet ”när studien tar slut”.

Varför används just dessa modellstadier?

Svar: Därför att detta är så nära sjukdomen vi kan komma i kliniska studier. Ur ett gräsrotsperspektiv hade det kanske varit bra att modellera en viss sjukdom exakt på det sätt den beter sig och tas om hand på ett enskilt sjukhus.

Ett problem med ovanstående blir direkt uppenbart. Minsta lilla skillnad mellan olika sjukhus gör att resultaten i modellen inte är applicerbara någon annanstans. Det största problemet blir dock data som ska användas i modellen. Det finns inget bra sätt att till exempel beräkna överlevnadsvinst för ett specifikt sjukhus eller landsting innan behandlingen börjat användas, utan vi är helt beroende av kliniska studier. Alltså används kliniska studier i CEA:n med stadier hänförbara till hur kliniska studier är uppbyggda och hur sjukdomen beter sig - inte lokal sjukvård.

Det ska dock tilläggas att det ibland används flera stadier än de tre som beskrivits ovan. Ett exempel är att man delar upp arean under PFS-kurvan i två delar för olika svar på behandlingen, alltså vilken typ av progressionsfri överlevnad man har. Detta lämnar vi dock därhän i fortsättningen för att inte göra detta inlägg alldeles för långt.

Finns det andra sätt att beräkna modellens stadier?

Svar: Ja, det gör det. Till exempel kan man matematiskt beräkna sannolikheten att befinna sig i något av modellens stadier vid en viss tidpunkt. Sannolikhetsberäkningen kan informeras av flera olika datakällor och är ofta väldigt komplex.

Det som är viktigt att komma ihåg är att denna modelltyp oftast inte behöver användas eftersom det finns kliniska studier med vars data vi kan beräkna genomsnittlig överlevnadsvinst. En CEA med beräknade sannolikheter skulle inte ge ett annorlunda resultat och därmed blir den adderade komplexiteten onödig.

Dessutom skulle en statistiker invända att den modelltyp som baseras på arean-under-kurvan också åtminstone indirekt använder beräknade sannolikheter. Det kan vara viktigt att veta åtminstone ur ett tekniskt perspektiv.

När studien tar slut

Egentligen är det jag beskrivit ovan med tre stadier härledda ur K-M-kurvor från en klinisk studie, inte en ”modell”. Det är mer en avläsning av kurvor och beräkning av arean-under-kurvan, eller kurvans integral för att använda en matematisk term. Själva modellen uppkommer enligt mitt förmenande primärt av det faktum att en klinisk studie tar slut. Med det menar jag att uppföljningstiden i en studie begränsad. Man följer inte alla patienter tills de avlidit. Detta gör att K-M-kurvorna inte når ”0” i slutet och således inte fångar upp alla relevanta effekter av exempelvis en behandling. Det finns flera andra skäl till att kurvorna inte når ”0” men det övervägande och viktigaste skälet är uppföljningstiden i studien.

I en CEA vill man ofta modellera i ett livstidsperspektiv med en tidshorisont på 10 till 20 år beroende på sjukdom. Så lång uppföljningstid har man inte att tillgå i studiedata när man bygger upp CEA:n. Ofta har man mellan 24 till 60 månaders uppföljning. Även om man inte vill bygga sin CEA med 20 års tidshorisont så vill man inte låta en viss studie helt styra tidshorisonten i modellen. Det skulle skapa stora problem med jämförbarhet mellan olika CEA:er för olika behandlingar och sjukdomar.

horizontblogg4

Alltså, efter uppföljningstidens slut finns det en viss sannolikhet att vara vid liv (OS), eller vara ej progredierad (PFS). I vår CEA vill vi oftast att båda dessa kurvor ska komma så nära 0 som möjligt givet vår valda tidshorisont. Då måste vi lägga till en liten tårtbit i slutet. Vi måste ”extrapolera” bortom studiens slut, eller ”modellera” bortom studies slut. Tårtbiten skulle kunna vara ett slumpmässigt draget streck, men oftast används en statistisk fördelning.

Utan att göra detta blogginlägg till en föreläsning i statistik kan man säga att man tar den K-M-kurva man har och sedan anpassar man en statistisk fördelning till den kurvan. Den statistiska fördelningen kommer att ge tårtbiten i slutet av K-M-kurvan från studien.

horizontblogg5

Det finns väldigt många olika sätt lägga till tårtbiten i slutet av en KPM-kurva. Nedan ger jag några få exempel på vad jag själv stött på genom åren:

• Anpassa en statistisk fördelning till hela K-M-kurvan

• Anpassa en statistisk fördelning till hela K-M-kurvan, men använd den bara efter att K-M-kurvan tagit slut

• Anpassa en statistisk fördelning till en del av K-M-kurvan och använd den efter att K-M-kurvan tagit slut

• Anpassa en statistisk fördelning till en del av K-M-kurvan och använd från en viss tidpunkt i K-M-kurvan

• Anpassa flera statistiska fördelningar till K-M-kurvan och använd dessa på olika ställen i K-M-kurvan

• Använd såkallade ”spline-knot”- eller ”fractional polynomials”-kurvor som i princip är anpassningsbara helt efter K-M-kurvan i studien

• etc... Möjligheterna och kraven från olika myndigheter i olika länder är närmast oändliga och en ständig utveckling sker.

Det viktiga när man anpassar en statistisk fördelning till en KPM-kurva är att det blir så korrekt som möjligt. Mycket kort uttryckt vill man inte att den statistiska fördelningen ska ha en annorlunda form än KPM-kurvan eftersom man då antingen kan under- eller överskatta överlevnadsvinsterna efter studiens slut. Det finns tre saker man framförallt ser till att avgöra om en statistisk fördelning är bra nog:

 Visuell kontroll: Man kontrollerar hur den statistiska fördelningen ser ut jämfört med Kaplan-Meier-kurvan

 Statistisk kontroll: Man använder framförallt två olika statistiska beräkningar för att värdera och välja statistisk fördelning (Akaikes and Bayes Information Criteria)

• Klinisk relevans: Man kontrollerar så att den statistiska fördelningen är rimlig i förhållande till relevant klinisk information om sjukdomen och behandlingen

I nästa inlägg kommer jag att berätta mer om kostnader, nyttovikter och andra delkomponenter i kostnadseffektivitetsmodellen. Vi kommer också att kortfattat kika lite på vad TLV gör med den dossier och modell som vi i företagen sänder in till dem.

Christoffer Holmberg
Christoffer har arbetat med hälsoekonomi, prissättning och market access på Bristol-Myers Squibb sedan 2011 och har deltagit i introduktionen av samtliga nya läkemedel som företaget gjort i Norden sedan dess.
- Läs mer
Om Bloggen

Horizontbloggen är ett debattforum för aktuella läkemedelsrelaterade ämnen med målet att vara en aktiv del i läkemedelsdebatten och att samspela med olika intressenter för att bidra till ökad kunskap och ge underlag för faktabaserade förslag och beslut. Bloggen riktar sig främst till politiker, myndigheter, tjänstemän, patientföreträdare och andra beslutsfattare inom svensk hälso- och sjukvård, men även patienter och anhöriga.

 

Fabian Madelon is Business Control Function manager with responsibility for Nordics at Bristol Myers Squibb. He is married and father of a 10-year-old son and an 8-year-old-daughter. He has a rare form of cancer that was discovered in 2010 and which triggered major operations on three different organs over the past eight years.

He decided to be on a one-year leave of absence in 2018 with two objectives in mind. The first one is to better understand his disease and find ways to fight it. The second is to use his experience at the hospital to help other patients go through the trauma of major operations.

Sebastian Hermelin är medgrundare och Chief Operating Officer (COO) för WarOnCancer.com - en social plattform för alla som kämpar mot cancer – patienter, närstående och överlevare – med fokus på mental hälsa. Visionen med WarOnCancer är att förändra sjukvårdens arbete med mental hälsa och samarbeten har inletts med både Karolinska Sjukhuset samt Akademiska sjukhuset för att inkorporera plattformen som ett verktyg för vårdpersonal. Sebastian har en M.Sc i Industriell Ekonomi från KTH och har sedan början av 2017 flyttat hem från London där han tidigare jobbade inom 'fintech-sales’.
Mattias är disputerad hälsoekonom och har arbetat med utvärdering av läkemedel och medicinsk teknologi sedan 2012. Mattias arbetar under 2017 på Bristol-Myers Squibb med hälsoekonomi och introduktion av nya läkemedel i Norden. Mattias har en bakgrund som civilekonom och hans forskning på Linköping universitet har framförallt berört utvärderingar av behandlingar mot hjärtkärlsjukdomar, cancer och screeningprogram.

Kajsa Asp Jonson är legitimerad dietist, journalist och författare. Sedan tio år tillbaka driver hon eget företag med fokus på kommunikation och inspiration kring hälsa, goda matvanor och prevention.

 

Kajsa vill inspirera till ett skönare liv utan pekpinnar – en hållbar livsstil som dessutom gör att vi på kan leva friskare och längre, njuta av vår tid på jorden och samtidigt få de gemensamma resurserna att räcka till mer.

 

För mer information, se www.kajsaasp.se