Immunterapi har förändrat scenariot vid spritt malignt melanom. Från att ha varit en sjukdom med dyster prognos lever många allt längre.

Malignt melanom är den cancerform som ökar snabbast. Men trots att allt fler får diagnosen är det inte fler som dör, visar statistik från Nationella kvalitetsregistret för melanom och Dödsorsaksregistret. Bakom den positiva utvecklingen ligger förmodligen att kunskapen om sol, brännskador och hudcancer ökat och att vi är mer uppmärksamma på våra fläckar och söker vård medan chansen till bot fortfarande är god.

I de fall då tumören hunnit sprida sig, och då prognosen är sämre, har det kommit flera nya behandlingar, där en huvudgrupp är immunterapi. Dessa framsteg har gjort att mellan en tredjedel och två tredjedelar av patienterna med spridd sjukdom nu överlever under lång tid.

– IMMUNTERAPI ÄR EGENTLIGEN en gammal idé. Redan på 1700-talet gjordes det första vaccinationsförsöket mot cancer, men sedan hamnade det lite i glömska. För 20 år sedan hörde jag en föreläsning om hur potent immunsystemet är och bestämde mig för att satsa på det här området. Då var det fortfarande många som inte trodde på konceptet, säger Gustav Ullenhag, forskare på Uppsala universitet och överläkare på Akademiska sjukhuset i Uppsala.

UTVECKLINGEN MOT DEN behandlingsrevolution som vi sett de senaste åren började redan på 1970- och 1980-talen. Då gjordes flera upptäckter inom den prekliniska grundforskningen som ökade förståelsen för hur immunsystemet fungerar, samtidigt som olika tekniska genombrott gjorde det möjligt att framställa några av de läkemedel vi har i dag.

En av upptäckterna var ett antal ”bromsar”, som hindrar kroppens eget immunförsvar från att upptäcka och bekämpa cancern. Under 1990-talet hittade forskarna läkemedelskandidater i form av antikroppar som kan häva denna typ av bromsar. Och i början av 2000-talet försökte flera läkemedelsbolag att få fram sådana läkemedel vid spritt malignt melanom.

– Malignt melanom passar bra för immunterapi för tumörerna har många mutationer som gör det lättare att få immunförsvaret att reagera mot cancern. Det är vanligt att patologen ser en immunreaktion i tumören och att vi ibland inte hittar ursprungstumören, sannolikt för att det redan finns ett immunförsvar som är igång. Det kan vi då bygga vidare på, säger Gustav Ullenhag.

DE FÖRSTA IMMUNTERAPIERNA riktade in sig på en broms som kallas CTLA-4. Resultaten ansågs först dåliga eftersom tumörerna inte krympte. Men 2010 visade långtidsuppföljningar att flera av patienterna som prövat de nya behandlingarna i läkemedelsstudier fortfarande levde efter två år, trots att deras förväntade överlevnad bara var några månader. Ett år senare, 2011, godkändes det första läkemedlet. I dag vet man att ett positivt behandlingsresultat inte måste innebära att tumören försvinner, utan att immunförsvaret kan klara av att hålla cancern i schack ändå.

Fyra år senare, 2015, kom en ny grupp immunterapier som riktade in sig på en annan broms, PD-1. De krympte tumörerna mer och medförde längre överlevnad än den första typen, och dessutom med mindre biverkningar. Snart därefter kunde forskarna konstatera att resultatet för vissa patienter blev än bättre om man kombinerar de två typerna av immunterapier.

Parallellt med denna utveckling har det visat sig att uppemot hälften av alla hudmelanom har en mutation som kallas Braf. För denna variant har man utvecklat en annan typ av läkemedel som verkar inne i cancercellen och blockerar en viktig signalväg, så kallade målinriktade läkemedel. Även här har utvecklingen gått från behandling med ett läkemedel 2013 till att sedan 2016 kombinera med två läkemedel.

– I snitt har det kommit en ny behandling varje år, antingen nya läkemedel eller nya kombinationer. Det största framsteget hittills tycker jag är PD-1-hämmarna. Vi kan ge dem till de flesta melanompatienter och de tolereras oftast väl, säger Gustav Ullenhag.

I TAKT MED ATT behandlingarna utvecklats har fler patienter fått längre liv med immunterapi.

– Jag skriver fortfarande i journalerna att det inte finns några tecken på sjukdomsprogress, men det är troligt att många patienter faktiskt är botade, säger Gustav Ullenhag.

Men det bästa är förstås om cancern aldrig hinner spridas i kroppen. I ungefär 15 procent av fallen har sjukdomen hunnit sprida sig och då upptäcks återfallet ofta inom tre år. Det är dessa patienter som har nytta av den nya generationens behandlingar. De övriga cirka 85 procenten är botade men har förutom risken för återfall en flerfaldigt ökad risk att utveckla ett melanom till och bör därför följas upp.

Även när det gäller prevention och tidig upptäckt är trenden positiv. Allt fler melanom hittas innan sjukdomen hunnit sprida sig i kroppen.

En fördel med hudcancer är att tumören till skillnad från annan cancer är synlig för blotta ögat. Med ökad medvetenhet om solens och solariers skadliga strålar och hur vi på bästa sätt skyddar oss, samt rutiner för tidig upptäckt bör det vara möjligt att på sikt minska antalet som drabbas.

PREVENTION OCH TIDIG DIAGNOSTIK av hudcancer är också en av punkterna som särskilt lyfts fram i 2018 års överenskommelse om cancervården mellan regeringen och Sveriges kommuner och landsting, SKL. Inom ramen för det har Regionala cancercentrum i samverkan, RCC, fått i uppdrag att genomföra en workshop för att diskutera prevention och tidig diagnostik med alla berörda myndigheter och aktörer. De ska också undersöka vad som krävs för att införa ett nationellt program för tidig diagnostik av hudcancer, med till exempel teledermatoskopi. Läs mer om hur Region Gävleborg arbetar med teledermatoskopi

Gustav Ullenhag tycker att det är en förmån att få vara verksam nu och uppleva de framsteg som sker. Men trots att utvecklingen gått snabbt och prognosen för många patienter med spritt malignt melanom förbättrats återstår flera utmaningar, konstaterar han.

– Ju fler positiva resultat vi får, desto fler nya frågor dyker upp.

En är att alla patienter inte har nytta av de nya behandlingarna. Några är resistenta från början, andra får en liten förbättring innan cancern blir okänslig för behandlingen.

En annan utmaning är att kombinationsbehandlingarna medför en högre risk för biverkningar.

– Vi behöver lära oss vilken patient som har nytta av vilken behandling, vem som kommer att svara men också välja bort dem som får väldigt svåra biverkningar, säger Gustav Ullenhag.

I takt med att allt fler patienter lever allt längre har läkarna också börjat diskutera frågan om det går att avsluta en behandling som fungerar och i så fall när.

– Vi har diskuterat detta i grupper både i Sverige och i Norden. Jag tror inte att vi kommer att kunna sätta samma tidsgräns för alla, utan vi måste bedöma patienterna individuellt. Hos dem som får ett komplett svar av behandlingen kan vi avsluta snabbare än hos dem som inte får det, säger Gustav Ullenhag.

Han ser positivt på utvecklingen hittills och tror att den kommer att fortsätta. Forskning om nya ännu bättre behandlingar pågår inom flera spår parallellt.

FÖREBYGGANDE, ADJUVANT, behandling innebär att man ger läkemedel till vissa patienter efter att de opererats för att förebygga återfall. Flera studier har genomförts de senaste åren men ännu finns ingen godkänd sådan behandling i Sverige. Vid till exempel bröstcancer har adjuvant behandling funnits i flera år och gjort att överlevnaden har förbättrats.

– Jag tror att adjuvant behandling kommer att bidra till att vi om några år har patienter som botas från spritt malignt melanom, säger Gustav Ullenhag.

INTENSIV FORSKNING PÅGÅR också om biomarkörer för att kunna avgöra vilka patienter som har bäst nytta av vilken behandling och man söker nya kombinationsbehandlingar som ger mindre biverkningar än de som finns tillgängliga i dag. Möjligheten att ge immunterapibehandlingen en extra skjuts genom att tillföra cytostatika, samt vaccin där man sprutar in ett genkodande virus i en metastas och på så sätt omvandlar den till ett individuellt vaccin är andra forskningsspår.

– Om fem till tio år tror jag att det har kommit nya immunterapier som är ännu bättre och med mindre biverkningar än i dag. På ännu lite längre sikt tror jag också att incidensen av malignt melanom kommer att gå ner. Vi är mycket mer medvetna om faran med att bränna oss i solen och skyddar våra barn bättre, säger Gustav Ullenhag.

1980- OCH 1990-TALEN: NYA UPPTÄCKTER

Flera upptäckter om cancer och immunsystemet öppnar vägen till dagens behandlingar, bland annat att onkogener är friska gener som muterat och hur cancercellers signalvägar fungerar. Tekniska genombrott gör det möjligt att till exempel massproducera antikroppar.

2000-TALET: FÖRSÖK ATT UTVECKLA IMMUNTERAPI

Försök att utveckla immunterapeutiska läkemedel vid spritt malignt melanom pågår. Fokus ligger främst på att häva olika ”bromsar” i immunförsvaret så att det angriper cancern. Resultaten ses först som dåliga då tumörerna inte krymper som vid cytostatika och strålbehandling.

2009: SOLARIER ÄR FARLIGA

Världshälsoorganisationen klassar strålning från solarier som cancerframkallande efter att flera studier visat detta.

2011: FÖRSTA IMMUNTERAPIN GODKÄNNS

2010 visar resultat från långtidsuppföljningar av immunterapi-studierna att patienter med spridd sjukdom fortfarande lever, trots att man fortfarande kan se tumörer i kroppen. Året efter godkänns första generationens immunterapi mot malignt melanom.

2015: FLER IMMUNTERAPIER INFÖRS

Nya varianter immunterapi som riktar in sig på att häva andra bromsar i immunförsvaret kommer. Resultaten är bättre och biverkningarna färre än de första läkemedlen.

2018: FÖRBUD MOT SOLARIER

18-årsgräns på solarier införs. Immunterapi har förbättrat prognosen vid spridd hudcancer. Forskning med flera nya typer av immunterapeutiska behandlingar pågår.