Förhoppningarna på vad cell- och gentrapi kan betyda i kampen mot cancer är stora.
Från science fiction till science
Text: Åsa Bolmstedt
juni 2020
Trimmade T-celler
Horizont # 13 | 2020 juni

Förra året infördes för första gången cell- och genterapi i den reguljära cancervården i Sverige. När den amerikanska läkemedelsmyndigheten godkände behandlingen talade de om ett historiskt genombrott. Förhoppningarna på vad den nya typen av immunterapi kommer att betyda i kampen mot cancer är stora. Både i Sverige och andra länder pågår forskning för att lära sig bekämpa cancer genom att förändra våra gener.

FÖR TIO ÅR SEDAN var cell- och genterapi bara på experimentstadiet. Nu behandlas de första patienterna med denna nya typ av immunterapi.

FÖRRA ÅRET godkändes för första gången cancerbehandlingar med cell- och genterapi i Sverige. På Karolinska sjukhuset i Stockholm kan numera barn med leukemi få CAR T-cellbehandling och Skånes universitetssjukhus i Lund började ta emot vuxna med lymfom.

I båda fallen ges behandlingen när det inte längre finns något annat alternativ.

Det är första gången som cell- och genterapier införs i den reguljära sjukvården vid cancer och förhoppningen på resultatet är stor. Flera patienter i studier har inte längre några spår av sin cancer.

– Första gången jag hörde talas om det tänkte jag att det var science fiction, att det aldrig kommer att gå i verkligheten. Men nu gör vi det! Dessa behandlingar åstadkommer saker man inte trodde var möjliga, säger Gunilla Enblad, professor i onkologi vid Uppsala universitet och överläkare på Akademiska sjukhuset.

Hon ingår i en forskargrupp i Uppsala som redan 2014 drog igång kliniska studier i Sverige (läs mer om det artikeln om Eldsjälen här). Deras forskning har bidragit till att Sverige var tidigt ute när det gäller utvecklingen av denna nya typ av immunterapi.

Gunilla Enblad

Gunilla Enblad

DEN FÖRSTA VARIANTEN av immunterapi kom redan på 1970-talet då stamcellstransplantation vid blodcancer infördes. Sedan dröjde det ända in på 2000-talet innan nya steg togs. Då kom först vacciner mot några av de virus som ligger bakom livmoderhalscancer och levercancer och sedan så kallad checkpoint-terapi, som används vid bland annat malignt melanom och lungcancer.

Checkpoint-terapi går ut på att med hjälp av antigener häva immunförvarets bromsar så att T-cellerna, som är en sorts vita blodkroppar, själva kan upptäckta och attackera cancercellerna. Det var för upptäckten av mekanismerna bakom immunförsvarets förmåga att gasa och bromsa som forskarna James P Allison och Tasuko Honjo senare belönades med Nobelpriset i medicin.

Parallellt med denna utveckling började andra forskare intressera sig för cell- och genterapi. Kunde man på något sätt trimma immunförsvarets T-celler för att bli bättre på att förstöra tumörer?

I USA startade forskning med så kallade CAR T-celler vid flera universitet i början av 2000-talet. Det är kroppens egna T-celler som man omprogrammerar med hjälp av ett ofarligt virus så att de, liksom vid checkpoint-terapi, får lättare att upptäcka och attackera tumörceller. Omprogrammeringen sker i ett labb och innan de nya, trimmade T-cellerna förs tillbaka till patienten förökas de till flera miljarder.

Jag ser ingen bortre gräns för möjligheterna med immunterapi. Vi är inne i en utveckling som går rasande fort.
Gunilla Enblad

NÄR DEN AMERIKANSKA läkemedelsmyndigheten FDA 2017 godkände världens första cell- och genterapi beskrevs det som ett historiskt genombrott. ”Med möjligheten att omprogrammera en patients egna celler för att attackera dödlig cancer passerar vi en ny gräns inom medicinsk innovation”, skrev myndigheten i sitt pressmeddelande.

Gunilla Enblad tycker att utvecklingen har gått fort från att vara en experimentell behandling som presenterades på vetenskapliga konferenser till att införas i den reguljära sjukvården.

– Första patienten i världen behandlades inom ramen för en studie runt 2010 och godkännandet i USA kom 2017. Det har gått snabbt, tycker jag.

UNGEFÄR SAMTIDIGT som den första checkpointterapin lanserades och forskningen inom CAR T-cellterapi pågick för fullt skedde ett annat framsteg inom genterapi på Umeå universitet. Gästforskaren Emmanuelle Charpentier och hennes forskargrupp upptäckte hur man kan klippa i gener med hjälp av gensaxen CRISPR/Cas9. De publicerade flera artiklar i vetenskapliga tidskrifter som visade på möjligheten att stänga av felaktiga gener, slå på vilande gener eller förändra gener.

Tekniken plockades snart upp av cancerforskare i Kina och USA, som studerar om det är möjligt att omprogrammera T-celler med hjälp av gensaxen. I år presenterades de första resultaten från en klinisk studie i den vetenskapliga tidskriften Science, rapporterar Gentekniknämnden.

I USA har tre personer med cancer behandlats med CAR T-celler där forskarna också använt gensaxen för att radera en gen som bromsar immunförsvaret. Ingen av patienterna botades av behandlingen, men i laboratoriemiljö kunde forskarna se att de omprogrammerade T-cellerna effektivt angrep cancerceller.

Resultaten visar också att behandlingen var säker för patienterna, något som Gentekniknämnden tror kommer att bli startskottet för flera liknande patientstudier som redan ligger i startgroparna. (Läs mer här)

FORTFARANDE ÄR DET en bit kvar tills CRISPR/Cas9 når den reguljära sjukvården. Däremot förväntar man sig att behandlingarna med trimmade CAR T-celler kommer att öka de närmaste åren.

Gunilla Enblad är även ordförande i Regionala cancercentrums CAR T-grupp som har i uppdrag att stödja införandet av CAR T-cellterapi i Sverige. Våren 2020 hade fyra patienter fått den nya behandlingen i sjukvården, plus cirka 40 inom ramen för kliniska studier.

– Framöver tror jag att vi kommer att behandlabehandla runt 50 patienter om året inom flera cancersjukdomar, säger hon.

Hittills tycker Gunilla Enblad att införandet i Sverige har gått lite trögt.

– Huvudanledningen tror jag är priset. Eftersom det är en engångsbehandling landar en klumpsumma hos sjukvården och de bara ryser över kostnaderna. Finansieringen måste lösas.

– Men jag tycker också att läkemedelsmyndigheterna ställer för höga krav på industrin att se till att sjukvården sköter behandlingen på ett säkert sätt. Det har lett till kravlistor som är långtgående och som kräver mycket tid, arbete och resurser från sjukvården. Universitetssjukhusen har ändå många års erfarenhet från att arbeta med stamcellstransplantationer och man hade kunnat luta sig mer mot dessa internationella certifieringar. Det hoppas jag att myndigheterna kommer att förstå.

TAKT MED ATT PATIENTERNA blir fler kommer även andra frågor att aktualiseras. En handlar om att välja rätt patienter som svarar på behandlingen, i dag finns nämligen inget sätt att i förväg veta vilka patienter som har nytta av den. En annan utmaning är att få till en jämlik hantering i hela landet.

– Vi behöver utbilda medicinsamhället i hela Sverige. Patienterna kommer att behandlas på universitetssjukhusen, men de måste kunna vända sig till hemsjukhuset efteråt som då behöver förstå vad patienten har fått för behandling och hur eventuella biverkningar ska hanteras.

Även om möjligheten att behandla cancer med cell- och genterapi är ny och utmaningarna många så är möjligheterna desto fler. De behandlingar som nu införts i sjukvården riktar sig mot olika typer av blodcancer, medan solida tumörer har varit svårare att komma åt. Men det pågår forskning även där.

– Forskningen har kommit ganska långt för hjärntumör, malignt melanom och äggstockscancer, säger Gunilla Enblad.

I DAG GES CELL- OCH genterapi till patienter som inte haft någon effekt av traditionell behandling med cytostatika eller stamcellstransplantation. På sikt tror Gunilla Enblad att det kommer att bli allt mer av ett förstaval. Ännu längre in i framtiden kan immunterapi komma att göra traditionell behandling med cytostatika och strålning omodern, tror hon.

– Jag brukar säga till mina studenter att det kommer att bli så. Men det ligger långt bort. Först kommer vi att kunna hjälpa fler med olika typer av kombinationer, till exempel en CAR T-cellterapi tillsammans med en checkpointhämmare.

Kommer vi att vinna kriget mot cancer?

– Jag ser ingen bortre gräns för möjligheterna med immunterapi. De stora satsningar man gjort de senaste decennierna på immunologi och tumörbiologi har lärt oss hur vi kan använda immunsystemet och nu är vi inne i en utveckling som går rasande fort. Jag tror att vi kommer att kunna bota patienter. Inte alla, men några. Och vi lär oss hela tiden. Det känns hoppingivande.


Immunterapins utveckling

1975: Första stamcelltransplantationen 
Huddinge sjukhus var först med det som då kallades benmärgstransplantation. Används i dag vid olika typer av blodcancersjukdomar. Stamceller från patienten själv eller en donator används för att stärka immunförsvarets förmåga att bekämpa cancercellerna.

2006: Första vaccinet
Två vaccin mot några av de HPV-virus som orsakar livmoderhalscancer godkänns. 2012 införs de i det allmänna vaccinationsprogrammet för flickor i Sverige och från hösten 2020 ska även pojkar få det. HPV kan även orsaka cancer i bland annat ändtarm, munhåla och penis.

HPV-virus

HPV-virus, foto: Wikipedia

2011: Första checkpoint-terapin
Svensk sjukvård börjar med checkpointterapi för vissa patienter med malignt melanom. Behandlingen går ut på att häva bromsar i immunförsvaret som hindrar det från att upptäcka och attackera cancer. I dag används denna typ immunterapi vid fler diagnoser, exempelvis lungcancer.

2012: Världens första CAR T-försök på patient
En flicka med blodcancerformen akut lymfatisk leukemi i USA blir först i världen att behandlads med genmodifierade T-celler, CAR T-cellterapi, inom ramen för en klinisk studie.

2013: Viktigaste vetenskapliga genombrottet
Den vetenskapliga tidskriften Science utser immunterapi vid cancer till årets viktigaste vetenskapliga genombrott.

tidskriften Science

2014: Sveriges första CAR T-studie med patienter
Sverige blir det första landet utanför USA att genomföra en klinisk prövning med tredje generationens CAR T-cellterapi. 15 patienter med lymfom eller leukemi deltar i studien vid Uppsala universitet.

2017: Världens första genterapi godkänns
Amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA godkänner för första gången en genterapi och kallar det ett historiskt beslut. Det är CAR T-cellterapi mot en form av leukemi hos barn och unga vuxna. Två månader senare godkänns nästa CAR T-terapi mot en form av lymfom hos vuxna patienter.

2018: Nobelpris för immunterapi
Forskarna James P Allison och Tasuku Honjo får Nobelpriset för upptäckten att cancer kan behandlas genom att släppa på immunförsvarets bromsar. Det är denna upptäckt som ligger bakom utvecklingen av check-pointterapi.

2019: Första CAR T-behandlingen i svensk sjukvård
De två CAR T-cellterapier mot leukemi och lymfom som tidigare godkänts i USA och EU godkänns även i Sverige. Karolinska sjukhuset i Stockholm och Skånes universitetssjukhus är först i landet med att börja behandla patienter.

2020: Första internationella studierna med gensax
I USA rapporterar forskare om de första resultaten från kliniska studier med cancerpatienter där de använt gensaxen CRISPR/Cas9 för att förändra gener i immunförsvaret så att det kan upptäckta och attackera cancer. Resultaten visar att tekniken är säker för patienterna.


Källor: Cancerfonden, Folkhälsomyndigheten, Gentekniknämnden, intervjuer, Karolinska sjukhuset, Nobelstiftelsen, Skånes universitetssjukhus, Science, Uppsala universitet.

Ladda ner hela numret här

ONCSE2003096-02